一定量的游离铁是铁死亡发生的基础,铁螯合剂(如去铁胺DFO)可以降低几乎所有的脂质过氧化物,铁代谢过程与铁死亡的引发密切相关。转铁蛋白(transferrin)是铁的转运蛋白,它通过转铁蛋白受体(TFR-1)的识别将铁从细胞外环境输入细胞。进入细胞内的铁离子与过氧化氢(活性氧)发生芬顿反应,导致多不饱和脂肪酸过氧化,生成脂质过氧化物,破坏细胞膜结构,引起细胞死亡。多不饱和脂肪酸PUFA能够增加膜的流动性,对原始生命适应环境很重要。然而,多不饱和脂肪酸的代谢促进了铁死亡的诱导。从医学的角度来考虑,我们可以想办法让GPX4失效,以此来控制细胞的“铁死亡”。黑龙江动物血液样本铁死亡项目
systemxc−由SLC7A11和SLC3A2两个亚基组成。SLC7A11的表达和活性进一步受到NFE2L2的正向调节,而受到抑ai基因TP53、BAP1和BECN1的负调节。这种双重调节构成了一种微调机制来控制铁死亡过程中谷胱甘肽的水平。谷胱甘肽的其他来源可能包括反式硫化途径,该途径受氨酰基(aminoacyl)-tRNA合成酶家族的负调控,如CARS1。CARS1的几个多态性SNP(rs384490、rs729662、rs2071101和rs7394702)与胃ai风险增加相关。GPX4以谷胱甘肽为底物,将膜脂过氧化氢还原为无毒的脂醇。用半胱氨酸残基取代GPX4中的硒代半胱氨酸后(U46C)提高了其抗铁死亡的活性。用药物抑制systemxc−(用erastin、柳氮磺胺吡啶或索拉非尼)或GPX4(用RSL3、ML162、ML210、FIN56或FINO2)可引起铁死亡。黑龙江动物血液样本铁死亡项目铁死亡表现为脂质过氧化增高,ROS升高。也有一些特征基因发生变化。
铁死亡在肝ai中的调控途径还有:CDGSH铁硫结构域1,一种线粒体铁输出蛋白,靶向抑制CDGSH铁硫结构域1,可以促进线粒体铁沉积和ROS生成,诱发铁死亡;miRNA-214通过抑制激动转录因子4表达,抑制GSH合成,诱导肝ai细胞铁死亡;抑ai基因BRCA1相关蛋白1通过抑制SLC7A11表达,诱发铁死亡。这些铁死亡在肝细胞ai(HCC)中的分子机制均提示铁死亡在HCC的发生中扮演着重要角色。研究显示,相较于索拉非尼激酶抑制活性的促凋亡效应,其通过抑制systemXC-诱发肝ai细胞铁死亡效应更加明显。
(1)抑制GPX4诱导铁死亡:GPX4能降解小分子过氧化物和某些脂质过氧化物,抑制脂质过氧化。研究发现,若细胞中GPX4表达下调则会对铁死亡更敏感;相反,若上调GPX4的表达,则会产生对铁死亡的耐受。因此,将GPX4抑制后将诱导细胞发生铁死亡。(2)抑制胱氨酸谷氨酸转运受体(systemXC-)诱导铁死亡:通过systemXC-,谷氨酸与胱氨酸以1:1比例交换,因此,谷氨酸的水平会影响到systemXC-的功能。细胞外高浓度的谷氨酸会抑制systemXC-从而诱导铁死亡。敲除systemXC-的小鼠由于细胞外谷氨酸水平减少,可以防止神经毒性损伤。在MPTPzhiliao前24小时给小鼠注射铁死亡抑制剂ferrostatin-1可明显挽救行为障碍和神经元丢失。
现如今,细胞死亡主要分为两类:意外细胞死亡和调节性细胞死亡,前者是细胞暴露在极端的物理、化学条件下后发生的瞬间灾难性死亡,如坏死;后者则是依赖细胞内分子机制的调节实现的细胞死亡,且能够受到药理学和遗传学的干扰,如凋亡。科学家逐渐发现介于坏死和凋亡之间的细胞死亡形式,如坏死性细胞凋亡、细胞焦亡、铁死亡、自噬性细胞死亡等。其中,铁死亡作为一种新的调节性细胞死亡形式逐渐进入大家的视野,成为细胞死亡方向的研究热点。在中流zhiliao领域,由于越来越多的中流细胞表现出抗凋亡的特性,探索铁死亡相关的zhiliao方法具有潜在的应用价值。铁死亡的主要机制是,在二价铁或酯氧合酶的作用下,催化细胞膜上高表达的不饱和脂肪酸,发生脂质过氧化。黑龙江动物血液样本铁死亡项目
铁死亡研究常用试剂:GPX4 抑制剂,如RSL3,ML162。黑龙江动物血液样本铁死亡项目
这种由铁依赖性磷脂过氧化作用驱动的独特的细胞死亡方式受多种细胞代谢途径的调节,包括氧化还原稳态、铁代谢、线粒体活性和氨基酸、脂质和糖的代谢,以及与疾病相关的各种信号通路。
1.致ai的RAS选择性致死小分子erastin触发一种独特的铁依赖性非凋亡细胞死亡,我们称之为铁死亡。铁死亡依赖于细胞内铁,但不依赖于其他金属,在形态学、生物化学和遗传学上不同于凋亡、坏死和自噬。2.非凋亡形式的细胞死亡可以促进某些肿瘤细胞的选择性消除或在特定的病理状态下被jihuo,因此,铁死亡的jihuo导致某些ai细胞的非凋亡破坏,而抑制这一过程可以保护生物体免受神经退化。 黑龙江动物血液样本铁死亡项目
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